I dati di fase III sul nuovo farmaco cinese per la corona orale nel NEJM mostrano un'efficacia non inferiore a Paxlovid

Nelle prime ore del 29 dicembre, il NEJM ha pubblicato online un nuovo studio clinico di fase III sul nuovo coronavirus cinese VV116. I risultati hanno mostrato che VV116 non era peggiore di Paxlovid (nematovir/ritonavir) in termini di durata del recupero clinico e presentava meno eventi avversi.

Fonte immagine:NEJM

Tempo medio di recupero 4 giorni, tasso di eventi avversi 67,4%

VV116 è un farmaco nucleosidico orale anti-nuovo coronavirus (SARS-CoV-2) sviluppato in collaborazione con Junsit e Wang Shan Wang Shui, ed è un inibitore della RdRp insieme al remdesivir di Gilead, al molnupiravir di Merck Sharp & Dohme e all'azelvudina di Real Biologics.

Nel 2021, in Uzbekistan è stata completata una sperimentazione clinica di fase II su VV116. I risultati dello studio hanno dimostrato che il gruppo VV116 potrebbe migliorare meglio i sintomi clinici e ridurre significativamente il rischio di progressione verso la forma critica e di morte rispetto al gruppo di controllo. Sulla base dei risultati positivi di questo studio, VV116 è stato approvato in Uzbekistan per il trattamento di pazienti con COVID-19 da moderato a grave ed è diventato il primo nuovo farmaco coronarico orale approvato per la commercializzazione all’estero in Cina [1].

Questo studio clinico di fase III[2] (NCT05341609), condotto dal Prof. Zhao Ren dell'Ospedale Ruijin di Shanghai, dal Prof. Gaoyuan dell'Ospedale Shanghai Renji e dall'Accademico Ning Guang dell'Ospedale Ruijin di Shanghai, è stato completato durante l'epidemia causata dalla variante Omicron ( B.1.1.529) da marzo a maggio a Shanghai, con l'obiettivo di valutare l'efficacia e la sicurezza di VV116 rispetto a Paxlovid per il trattamento precoce di pazienti con COVID-19 da lieve a moderato. L'obiettivo era valutare l'efficacia e la sicurezza di VV116 rispetto a Paxlovid per il trattamento precoce di pazienti con COVID-19 da lieve a moderato.

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Tra il 4 aprile e il 2 maggio 2022 è stato condotto uno studio multicentrico, in cieco, randomizzato e controllato su 822 pazienti adulti con Covid-19 ad alto rischio di progressione e con sintomi da lievi a moderati per valutare l’idoneità dei partecipanti provenienti da sette ospedali di Shanghai, Cina. Alla fine, 771 partecipanti hanno ricevuto VV116 (384, 600 mg ogni 12 ore al giorno 1 e 300 mg ogni 12 ore nei giorni 2-5) o Paxovid (387, 300 mg di nimatuvir + 100 mg di ritonavir ogni 12 ore per 5 giorni) come farmaci per via orale.

I risultati di questo studio clinico hanno mostrato che il trattamento precoce con VV116 per la COVID-19 da lieve a moderata ha raggiunto l’endpoint primario (tempo al recupero clinico sostenuto) previsto dal protocollo clinico: il tempo mediano al recupero clinico è stato di 4 giorni nel gruppo VV116 e 5 giorni nel gruppo Paxlovid (rapporto di rischio: 1,17; IC al 95%, da 1,02 a 1,36; limite inferiore >0,8).

Mantenimento dei tempi di recupero clinico

Endpoint di efficacia primari e secondari (analisi completa della popolazione)

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In termini di sicurezza, i partecipanti che hanno ricevuto VV116 hanno riportato meno eventi avversi (67,4%) rispetto a quelli che hanno ricevuto Paxlovid (77,3%) al follow-up di 28 giorni, e l’incidenza degli eventi avversi di grado 3/4 è stata inferiore per VV116 (2,6% ) che per Paxlovid (5,7%).

Eventi avversi (persone sicure)

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Controversie e interrogativi

Il 23 maggio 2022, Juniper ha reso noto che lo studio clinico di registrazione di Fase III su VV116 rispetto a PAXLOVID per il trattamento precoce del COVID-19 da lieve a moderato (NCT05341609) ha raggiunto l'endpoint primario dello studio.

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In un momento in cui mancavano i dettagli dello studio, la controversia attorno allo studio di Fase III era duplice: in primo luogo, si trattava di uno studio in singolo cieco e, in assenza di un controllo con placebo, si temeva che sarebbe stato difficile giudicare il farmaco in modo completamente oggettivo; in secondo luogo, c'erano domande sugli endpoint clinici.

I criteri di inclusione clinica per Juniper sono (i) risultati positivi per il nuovo test della corona, (ii) uno o più sintomi di COVID-19 lievi o moderati e (iii) pazienti ad alto rischio di COVID-19 grave, inclusa la morte. Tuttavia, l'unico endpoint clinico primario è il "tempo necessario al recupero clinico sostenuto".

Appena prima dell’annuncio, il 14 maggio, Juniper aveva rivisto gli endpoint clinici rimuovendo uno degli endpoint clinici primari, “la proporzione delle conversioni in malattia grave o morte” [3].

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Questi due principali punti di controversia sono stati affrontati specificamente anche nello studio pubblicato.

A causa dell'improvvisa epidemia di Omicron, la produzione delle compresse placebo per Paxlovid non era stata completata prima dell'inizio dello studio e pertanto i ricercatori non sono stati in grado di condurre questo studio utilizzando un disegno in doppio cieco e double-mock. Per quanto riguarda l'aspetto in singolo cieco dello studio clinico, Juniper ha affermato che il protocollo è stato condotto dopo la comunicazione con le autorità regolatorie e che il disegno in singolo cieco significa che né lo sperimentatore (incluso il valutatore dell'endpoint dello studio) né lo sponsor sapranno l'assegnazione specifica del farmaco terapeutico fino al blocco del database finale alla fine dello studio.

Fino al momento dell’analisi finale, nessuno dei partecipanti allo studio aveva sperimentato la morte o la progressione verso un grave evento Covid-19, quindi non è possibile trarre conclusioni sull’efficacia di VV116 nel prevenire la progressione verso un grave o critico evento Covid-19. o morte. I dati hanno indicato che il tempo mediano stimato dalla randomizzazione alla regressione sostenuta dei sintomi target correlati a Covid-19 è stato di 7 giorni (IC al 95%, da 7 a 8) in entrambi i gruppi (rapporto di rischio, 1,06; IC al 95%, da 0,91 a 1,22). [2]. Non è difficile spiegare perché l'endpoint primario del “tasso di conversione a malattia grave o morte”, originariamente fissato prima della fine dello studio, sia stato rimosso.

Il 18 maggio 2022, la rivista Emerging Microbes & Infections ha pubblicato i risultati del primo studio clinico su VV116 in pazienti infetti dalla variante Omicron [4], uno studio di coorte aperto e prospettico con 136 pazienti ricoverati confermati.

I dati dello studio hanno dimostrato che i pazienti con infezione da Omicron che hanno utilizzato VV116 entro 5 giorni dal primo test positivo dell'acido nucleico hanno avuto un tempo per la regressione dell'acido nucleico di 8,56 giorni, inferiore agli 11,13 giorni del gruppo di controllo. La somministrazione di VV116 a pazienti sintomatici entro il periodo di tempo di questo studio (2-10 giorni dal primo test positivo dell'acido nucleico) ha ridotto il tempo necessario alla regressione dell'acido nucleico in tutti i pazienti. In termini di sicurezza del farmaco, non sono stati osservati effetti avversi gravi nel gruppo di trattamento con VV116.

Fonte immagine: riferimento 4

Sono in corso tre studi clinici su VV116, due dei quali sono studi di fase III su COVID-19 da lieve a moderato (NCT05242042, NCT05582629). L’altro studio per il COVID-19 da moderato a grave è uno studio clinico internazionale multicentrico, randomizzato, in doppio cieco di fase III (NCT05279235) per valutare l’efficacia e la sicurezza di VV116 rispetto al trattamento standard. Secondo l'annuncio di Juniper, il primo paziente è stato arruolato e trattato nel marzo 2022.

Fonte immagine:clinicaltrials.gov

Riferimenti:

[1]Junshi Biotech: Annuncio sull'endpoint principale dello studio clinico registrato di Fase III su VV116 rispetto a PAXLOVID per il trattamento precoce del COVID-19 da lieve a moderato

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai , Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Profilo delle infezioni da Omicron e stato vaccinale tra 1881 pazienti sottoposti a trapianto di fegato: una coorte retrospettiva multicentrica. Microbi emergenti e infezioni 11:1, pagine 2636-2644.