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Nelle prime ore del 29 dicembre, il NEJM ha pubblicato online un nuovo studio clinico di fase III sul nuovo coronavirus cinese VV116. I risultati hanno mostrato che il VV116 non era peggiore del Paxlovid (nematovir/ritonavir) in termini di durata della guarigione clinica e presentava un minor numero di eventi avversi.
Fonte immagine: NEJM
Tempo medio di recupero 4 giorni, tasso di eventi avversi 67,4%
VV116 è un farmaco nucleosidico orale contro il nuovo coronavirus (SARS-CoV-2) sviluppato in collaborazione con Junsit e Wang Shan Wang Shui, ed è un inibitore di RdRp insieme al remdesivir di Gilead, al molnupiravir di Merck Sharp & Dohme e all'azelvudina di Real Biologics.
Nel 2021, in Uzbekistan è stata completata una sperimentazione clinica di fase II del VV116. I risultati dello studio hanno dimostrato che il gruppo trattato con VV116 ha mostrato un miglioramento maggiore dei sintomi clinici e una significativa riduzione del rischio di progressione verso la forma critica e di decesso rispetto al gruppo di controllo. Sulla base dei risultati positivi di questa sperimentazione, il VV116 è stato approvato in Uzbekistan per il trattamento dei pazienti con COVID-19 da moderato a grave ed è diventato il primo nuovo farmaco coronarico orale approvato per la commercializzazione all'estero in Cina [1].
Questo studio clinico di fase III[2] (NCT05341609), condotto dal Prof. Zhao Ren dell'Ospedale Ruijin di Shanghai, dal Prof. Gaoyuan dell'Ospedale Renji di Shanghai e dall'Accademico Ning Guang dell'Ospedale Ruijin di Shanghai, è stato completato durante l'epidemia causata dalla variante Omicron (B.1.1.529) da marzo a maggio a Shanghai, con l'obiettivo di valutare l'efficacia e la sicurezza di VV116 rispetto a Paxlovid per il trattamento precoce di pazienti con COVID-19 da lieve a moderato. L'obiettivo era valutare l'efficacia e la sicurezza di VV116 rispetto a Paxlovid per il trattamento precoce di pazienti con COVID-19 da lieve a moderato.
Fonte dell'immagine: Riferimento 2
Uno studio multicentrico, randomizzato, controllato e in cieco per l'osservatore, condotto tra il 4 aprile e il 2 maggio 2022 su 822 pazienti adulti affetti da Covid-19 ad alto rischio di progressione e con sintomi da lievi a moderati, è stato effettuato in sette ospedali di Shanghai, in Cina, per valutare l'idoneità dei partecipanti. In definitiva, 771 partecipanti hanno ricevuto VV116 (384, 600 mg ogni 12 ore il giorno 1 e 300 mg ogni 12 ore dal giorno 2 al giorno 5) o Paxovid (387, 300 mg di nimatuvir + 100 mg di ritonavir ogni 12 ore per 5 giorni) come farmaco orale.
I risultati di questo studio clinico hanno dimostrato che il trattamento precoce con VV116 per la COVID-19 da lieve a moderata ha raggiunto l'endpoint primario (tempo di recupero clinico sostenuto) previsto dal protocollo clinico: il tempo mediano di recupero clinico è stato di 4 giorni nel gruppo VV116 e di 5 giorni nel gruppo Paxlovid (hazard ratio, 1,17; IC 95%, da 1,02 a 1,36; limite inferiore >0,8).
Mantenimento del tempo di recupero clinico
Endpoint di efficacia primari e secondari (analisi completa della popolazione)
Fonte dell'immagine: Riferimento 2
In termini di sicurezza, i partecipanti trattati con VV116 hanno riportato un numero inferiore di eventi avversi (67,4%) rispetto a quelli trattati con Paxlovid (77,3%) al follow-up di 28 giorni, e l'incidenza di eventi avversi di grado 3/4 è risultata inferiore per VV116 (2,6%) rispetto a Paxlovid (5,7%).
Eventi avversi (persone sicure)
Fonte dell'immagine: Riferimento 2
Controversie e domande
Il 23 maggio 2022, Juniper ha annunciato che lo studio clinico di fase III per la registrazione di VV116 rispetto a PAXLOVID per il trattamento precoce del COVID-19 da lieve a moderato (NCT05341609) ha raggiunto l'endpoint primario dello studio.
Fonte dell'immagine: Riferimento 1
In un periodo in cui mancavano i dettagli della sperimentazione, la controversia relativa allo studio di Fase III era duplice: in primo luogo, si trattava di uno studio in singolo cieco e, in assenza di un gruppo di controllo con placebo, si temeva che sarebbe stato difficile valutare il farmaco in modo completamente obiettivo; in secondo luogo, sorgevano dubbi sugli endpoint clinici.
I criteri di inclusione clinica per Juniper sono (i) risultati positivi al nuovo test corona, (ii) uno o più sintomi lievi o moderati di COVID-19 e (iii) pazienti ad alto rischio di COVID-19 grave, incluso il decesso. Tuttavia, l'unico endpoint clinico primario è il "tempo necessario per raggiungere una guarigione clinica sostenuta".
Poco prima dell'annuncio, il 14 maggio, Juniper aveva rivisto gli endpoint clinici rimuovendo uno degli endpoint clinici primari, "proporzione di conversioni a malattia grave o morte" [3].
Fonte dell'immagine: Riferimento 1
Questi due principali punti controversi sono stati affrontati in modo specifico anche nello studio pubblicato.
A causa dell'improvvisa diffusione di Omicron, la produzione di compresse placebo per Paxlovid non era stata completata prima dell'inizio dello studio e pertanto i ricercatori non sono stati in grado di condurre questo studio utilizzando un disegno a doppio cieco e doppio placebo. Per quanto riguarda l'aspetto in singolo cieco dello studio clinico, Juniper ha affermato che il protocollo è stato condotto dopo aver comunicato con le autorità regolatorie e che il disegno in singolo cieco significa che né il ricercatore (incluso il valutatore dell'endpoint dello studio) né lo sponsor conosceranno l'assegnazione specifica del farmaco terapeutico fino a quando il database finale non sarà bloccato al termine dello studio.
Fino al momento dell'analisi finale, nessuno dei partecipanti allo studio aveva sperimentato la morte o la progressione verso un evento Covid-19 grave, quindi non si possono trarre conclusioni sull'efficacia di VV116 nel prevenire la progressione verso Covid-19 grave o critico o la morte. I dati hanno indicato che il tempo mediano stimato dalla randomizzazione alla regressione sostenuta dei sintomi target correlati al Covid-19 era di 7 giorni (IC 95%, da 7 a 8) in entrambi i gruppi (hazard ratio, 1,06; IC 95%, da 0,91 a 1,22) [2]. Non è difficile spiegare perché l'endpoint primario di "tasso di conversione a malattia grave o morte", che era stato originariamente stabilito prima della fine dello studio, sia stato rimosso.
Il 18 maggio 2022, la rivista Emerging Microbes & Infections ha pubblicato i risultati del primo studio clinico su VV116 in pazienti infetti dalla variante Omicron [4], uno studio di coorte aperto e prospettico con 136 pazienti ricoverati confermati.
I dati dello studio hanno dimostrato che i pazienti con infezione da Omicron che hanno utilizzato VV116 entro 5 giorni dal primo test positivo dell'acido nucleico hanno avuto un tempo di regressione dell'acido nucleico di 8,56 giorni, inferiore agli 11,13 giorni del gruppo di controllo. La somministrazione di VV116 a pazienti sintomatici entro il periodo di tempo considerato in questo studio (2-10 giorni dal primo test positivo dell'acido nucleico) ha ridotto il tempo di regressione dell'acido nucleico in tutti i pazienti. In termini di sicurezza del farmaco, non sono stati osservati effetti avversi gravi nel gruppo trattato con VV116.
Fonte dell'immagine: Riferimento 4
Sono in corso tre studi clinici su VV116, due dei quali sono studi di fase III su pazienti con COVID-19 di grado lieve o moderato (NCT05242042, NCT05582629). L'altro studio, per pazienti con COVID-19 di grado moderato o grave, è uno studio clinico internazionale multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e di fase III (NCT05279235) volto a valutare l'efficacia e la sicurezza di VV116 rispetto al trattamento standard. Secondo quanto annunciato da Juniper, il primo paziente è stato arruolato e ha ricevuto la prima dose nel marzo 2022.
Fonte immagine: clinicaltrials.gov
Riferimenti:
[1]Junshi Biotech: Annuncio sull'endpoint principale dello studio clinico registrato di fase III di VV116 rispetto a PAXLOVID per il trattamento precoce del COVID-19 lieve o moderato
[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai, Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Profilo delle infezioni da Omicron e stato vaccinale tra 1881 pazienti sottoposti a trapianto di fegato: una coorte retrospettiva multicentrica. Microrganismi emergenti e infezioni 11:1, pagine 2636-2644.
Data di pubblicazione: 6 gennaio 2023
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