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Recentemente, JAMA Oncology (IF 33.012) ha pubblicato un importante risultato di ricerca [1] del team del Prof. Cai Guo-ring del Cancer Hospital della Fudan University e del Prof. Wang Jing del Renji Hospital della Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, in collaborazione con KUNYUAN BIOLOGY: “Early Detection of Molecular Residual Disease and Risk Stratification for Stage I to III Colorectal Cancer via Circulating Tumor DNA Methylation and Risk Stratification)”.Questo studio è il primo studio multicentrico al mondo ad applicare la tecnologia di metilazione multigenica del ctDNA del sangue basata sulla PCR per la previsione delle recidive del cancro del colon-retto e il monitoraggio delle recidive, fornendo un percorso tecnico e una soluzione più convenienti rispetto ai metodi della tecnologia di rilevamento MRD esistenti, che è previsto migliorare notevolmente l'uso clinico della previsione e del monitoraggio delle recidive del cancro del colon-retto e migliorare significativamente la sopravvivenza e la qualità della vita del paziente.Lo studio è stato anche molto apprezzato dalla rivista e dai suoi redattori, ed è stato elencato come documento di raccomandazione chiave in questo numero, e il professor Juan Ruiz-Bañobre dalla Spagna e il professor Ajay Goel dagli Stati Uniti sono stati invitati a esaminarlo.Lo studio è stato riportato anche da GenomeWeb, uno dei principali media biomedici negli Stati Uniti.
Il cancro del colon-retto (CRC) è un tumore maligno comune del tratto gastrointestinale in Cina.I dati dell'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) del 2020 mostrano che 555.000 nuovi casi in Cina rappresentano circa 1/3 del mondo, con il tasso di incidenza che sale al secondo posto dei tumori comuni in Cina;286.000 decessi rappresentano circa 1/3 del mondo, classificandosi come la quinta causa più comune di decessi per cancro in Cina.La quinta causa di morte in Cina.È interessante notare che tra i pazienti diagnosticati, gli stadi TNM I, II, III e IV sono rispettivamente del 18,6%, 42,5%, 30,7% e 8,2%.Oltre l'80% dei pazienti è in fase intermedia e avanzata e il 44% di essi presenta metastasi a distanza simultanee o eterocroniche a fegato e polmone, che compromettono gravemente il periodo di sopravvivenza, mettono in pericolo la salute dei nostri residenti e causano gravi danni sociali ed economici fardello.Secondo le statistiche del National Cancer Center, l'aumento medio annuo del costo del trattamento del cancro del colon-retto in Cina va dal 6,9% al 9,2% circa e la spesa sanitaria personale dei pazienti entro un anno dalla diagnosi può assorbire il 60% del reddito familiare.I malati di cancro sono affetti dalla malattia e anche sottoposti a una forte pressione economica [2].
Il novanta per cento delle lesioni del cancro del colon-retto può essere rimosso chirurgicamente e prima viene rilevato il tumore, maggiore è il tasso di sopravvivenza a cinque anni dopo la resezione chirurgica radicale, ma il tasso complessivo di recidiva dopo la resezione radicale è ancora di circa il 30%.I tassi di sopravvivenza a cinque anni del cancro del colon-retto nella popolazione cinese sono rispettivamente del 90,1%, 72,6%, 53,8% e 10,4% per gli stadi I, II, III e IV.
La malattia minima residua (MRD) è una delle principali cause di recidiva del tumore dopo il trattamento radicale.Negli ultimi anni, la tecnologia di rilevamento della MRD per i tumori solidi è progredita rapidamente e diversi studi osservazionali e interventistici hanno confermato che lo stato MRD postoperatorio può indicare il rischio di recidiva postoperatoria del cancro del colon-retto.Il test del ctDNA presenta i vantaggi di essere non invasivo, semplice, rapido, con un'elevata accessibilità del campione e di superare l'eterogeneità del tumore.
Le linee guida NCCN degli Stati Uniti per il cancro del colon e le linee guida CSCO cinesi per il cancro del colon-retto affermano entrambe che per la determinazione del rischio di recidiva postoperatoria e la selezione della chemioterapia adiuvante nel cancro del colon, il test del ctDNA può fornire informazioni prognostiche e predittive per assistere nelle decisioni di trattamento adiuvante per i pazienti con stadio II o III cancro al colon.Tuttavia, la maggior parte degli studi esistenti si concentra sulle mutazioni del ctDNA basate sulla tecnologia di sequenziamento ad alto rendimento (NGS), che ha un processo complesso, tempi di consegna lunghi e costi elevati [3], con una leggera mancanza di generalizzabilità e bassa prevalenza tra i malati di cancro.
Nel caso di pazienti affetti da cancro del colon-retto in stadio III, il monitoraggio dinamico del ctDNA basato su NGS costa fino a $ 10.000 per una singola visita e richiede un periodo di attesa fino a due settimane.Con il test di metilazione multigene in questo studio, ColonAiQ®, i pazienti possono avere il monitoraggio dinamico del ctDNA a un decimo del costo e ottenere un referto in appena due giorni.
Secondo i 560.000 nuovi casi di cancro del colon-retto in Cina ogni anno, i pazienti clinici principalmente con cancro del colon-retto in stadio II-III (la proporzione è di circa il 70%) hanno una domanda più urgente di monitoraggio dinamico, quindi la dimensione del mercato del monitoraggio dinamico MRD di il cancro del colon-retto colpisce milioni di persone ogni anno.
Si può vedere che i risultati della ricerca hanno un importante significato scientifico e pratico.Attraverso studi clinici prospettici su larga scala, ha confermato che la tecnologia di metilazione multigenica del ctDNA del sangue basata sulla PCR può essere utilizzata per la previsione delle recidive del cancro del colon-retto e il monitoraggio delle recidive con sensibilità, tempestività ed efficacia in termini di costi, consentendo meglio alla medicina di precisione di beneficiare più pazienti oncologici .Lo studio si basa su ColonAiQ®, un test di metilazione multigenico per il cancro del colon-retto sviluppato da KUNY, il cui valore applicativo clinico nello screening e nella diagnosi precoci è stato confermato da uno studio clinico centrale.
Gastroenterology (IF33.88), la principale rivista internazionale nel campo delle malattie gastrointestinali nel 2021, ha riportato i risultati della ricerca multicentrica dello Zhongshan Hospital della Fudan University, del Cancer Hospital della Fudan University e di altre autorevoli istituzioni mediche in collaborazione con KUNYAN Biological, che ha confermato le eccellenti prestazioni di ColonAiQ® ChangAiQ® nello screening precoce e nella diagnosi precoce del cancro del colon-retto, e inizialmente ne ha esplorato la potenziale applicazione nel monitoraggio della prognosi del cancro del colon-retto.
Per convalidare ulteriormente l'applicazione clinica della metilazione del ctDNA nella stratificazione del rischio, guidando le decisioni terapeutiche e il monitoraggio precoce delle recidive nel carcinoma del colon-retto in stadio I-III, il team di ricerca ha incluso 299 pazienti con carcinoma del colon-retto in stadio I-III sottoposti a chirurgia radicale e ha raccolto campioni di sangue presso ogni punto di follow-up (a tre mesi di distanza) entro una settimana prima dell'intervento chirurgico, un mese dopo l'intervento chirurgico e nella terapia adiuvante postoperatoria per il test dinamico del ctDNA del sangue.
In primo luogo, è stato scoperto che il test del ctDNA potrebbe prevedere precocemente il rischio di recidiva nei pazienti con carcinoma del colon-retto, sia prima dell'intervento che subito dopo l'intervento.I pazienti preoperatori positivi al ctDNA avevano una maggiore probabilità di recidiva postoperatoria rispetto ai pazienti preoperatori negativi al ctDNA (22,0% > 4,7%).I primi test del ctDNA postoperatorio predicevano ancora il rischio di recidiva: un mese dopo la resezione radicale, i pazienti positivi al ctDNA avevano una probabilità 17,5 volte maggiore di recidiva rispetto ai pazienti negativi;il team ha anche scoperto che il test combinato del ctDNA e del CEA ha leggermente migliorato le prestazioni nel rilevare le recidive (AUC=0,849), ma la differenza non era significativa rispetto al solo test del ctDNA (AUC=0,839) La differenza non era significativa rispetto al solo ctDNA (AUC= 0,839).
La stadiazione clinica combinata con i fattori di rischio è attualmente la base principale per la stratificazione del rischio dei pazienti oncologici e, nel paradigma attuale, un gran numero di pazienti si ripresenta ancora [4], e vi è un urgente bisogno di migliori strumenti di stratificazione come il trattamento eccessivo e sotto-trattamento coesistono in clinica.Sulla base di ciò, il team ha classificato i pazienti con carcinoma del colon-retto in stadio III in diversi sottogruppi in base alla valutazione del rischio di recidiva clinica (rischio elevato (T4/N2) e rischio basso (T1-3N1)) e periodo di trattamento adiuvante (3/6 mesi).L'analisi ha rilevato che i pazienti nel sottogruppo ad alto rischio di pazienti positivi al ctDNA avevano un tasso di recidiva inferiore se ricevevano sei mesi di terapia adiuvante;nel sottogruppo a basso rischio di pazienti positivi al ctDNA, non vi era alcuna differenza significativa tra il ciclo di trattamento adiuvante e gli esiti del paziente;mentre i pazienti negativi al ctDNA avevano una prognosi significativamente migliore rispetto ai pazienti positivi al ctDNA e un periodo libero da recidiva postoperatoria (RFS) più lungo;cancro colorettale stadio I e stadio II a basso rischio Tutti i pazienti ctDNA-negativi non hanno avuto recidive entro due anni;pertanto, l'integrazione del ctDNA con le caratteristiche cliniche dovrebbe ottimizzare ulteriormente la stratificazione del rischio e prevedere meglio le recidive.
Figura 1. Analisi del ctDNA plasmatico al POM1 per la diagnosi precoce della recidiva del cancro del colon-retto
Ulteriori risultati del test dinamico del ctDNA hanno mostrato che il rischio di recidiva era significativamente più alto nei pazienti con test dinamico del ctDNA positivo rispetto ai pazienti con test dinamico del ctDNA durante la fase di monitoraggio della recidiva della malattia dopo il trattamento definitivo (dopo chirurgia radicale + terapia adiuvante) (Figura 3ACD), e che il ctDNA può indicare la recidiva del tumore fino a 20 mesi prima dell'imaging (Figura 3B), offrendo la possibilità di una diagnosi precoce della recidiva della malattia e di un intervento tempestivo.
Figura 2. Analisi del ctDNA basata sulla coorte longitudinale per rilevare la recidiva del cancro del colon-retto
“Un gran numero di studi di medicina traslazionale nel cancro del colon-retto guidano la disciplina, in particolare il test MRD basato su ctDNA dimostra un grande potenziale per migliorare la gestione postoperatoria dei pazienti con cancro del colon-retto consentendo la stratificazione del rischio di recidiva, guidando le decisioni terapeutiche e il monitoraggio precoce delle recidive.
Il vantaggio di scegliere la metilazione del DNA come nuovo marcatore MRD rispetto al rilevamento delle mutazioni è che non richiede lo screening dell'intero sequenziamento del genoma dei tessuti tumorali, viene utilizzato direttamente per le analisi del sangue ed evita risultati falsi positivi dovuti al rilevamento di mutazioni somatiche originate da cellule normali tessuti, malattie benigne ed emopoiesi clonale.
Questo studio e altri studi correlati confermano che il test MRD basato sul ctDNA è il più importante fattore di rischio indipendente per la recidiva del carcinoma colorettale in stadio I-III e può essere utilizzato per guidare le decisioni terapeutiche, tra cui "escalation" e "declassamento" della terapia adiuvante MRD è il più importante fattore di rischio indipendente per la recidiva dopo l'intervento chirurgico per il cancro del colon-retto in stadio I-III.
Il campo della MRD si sta rapidamente evolvendo con una serie di test innovativi, altamente sensibili e specifici basati sull'epigenetica (metilazione del DNA e frammentazione) e sulla genomica (sequenziamento mirato ultra profondo o sequenziamento dell'intero genoma).Prevediamo che ColonAiQ® continui a organizzare studi clinici su larga scala e possa diventare un nuovo indicatore dei test MRD che combini accessibilità, alte prestazioni e convenienza e possa essere ampiamente utilizzato nella pratica clinica di routine”.
Riferimenti
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Rilevazione precoce di malattia molecolare residua e stratificazione del rischio per il cancro del colon-retto in stadio da I a III tramite metilazione del DNA tumorale circolante.JAMA Oncol.20 aprile 2023.
[2] “Il peso della malattia del cancro del colon-retto nella popolazione cinese: è cambiato negli ultimi anni?, Giornale cinese di epidemiologia, vol.41, n. 10, ottobre 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al.Sequenziamento mirato di prossima generazione del DNA del tumore circolante per il monitoraggio della malattia residua minima nel cancro del colon localizzato.Ann Oncol.1 novembre 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Raffinazione della terapia adiuvante per il cancro del colon non metastatico, nuovi standard e prospettive.Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.
Tempo di pubblicazione: 28 aprile 2023