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Recentemente, JAMA Oncology (IF 33.012) ha pubblicato un importante risultato di ricerca [1] condotto dal team del Prof. Cai Guo-ring del Cancer Hospital dell'Università di Fudan e del Prof. Wang Jing dell'Ospedale Renji della Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, in collaborazione con KUNYUAN BIOLOGIY: “Rilevazione precoce della malattia molecolare residua e stratificazione del rischio per il cancro del colon-retto in stadio da I a III attraverso la metilazione e il rischio del DNA tumorale circolante Stratificazione)”. Questo studio è il primo studio multicentrico al mondo ad applicare la tecnologia di metilazione multigenica del ctDNA del sangue basata sulla PCR per la previsione e il monitoraggio delle recidive del cancro del colon-retto, fornendo un percorso tecnico e una soluzione più convenienti rispetto ai metodi tecnologici di rilevamento della MRD esistenti, come previsto migliorare notevolmente l’uso clinico della previsione e del monitoraggio delle recidive del cancro del colon-retto e migliorare significativamente la sopravvivenza e la qualità della vita dei pazienti. Lo studio è stato inoltre valutato positivamente dalla rivista e dai suoi redattori, ed è stato indicato come documento di raccomandazione chiave in questo numero, e il professor Juan Ruiz-Bañobre dalla Spagna e il professor Ajay Goel dagli Stati Uniti sono stati invitati a rivederlo. Lo studio è stato riportato anche da GenomeWeb, uno dei principali media biomedici negli Stati Uniti.
Il cancro del colon-retto (CRC) è un tumore maligno comune del tratto gastrointestinale in Cina. I dati 2020 dell’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) mostrano che 555.000 nuovi casi in Cina rappresentano circa 1/3 del mondo, con il tasso di incidenza che balza al secondo posto tra i tumori comuni in Cina; 286.000 decessi rappresentano circa 1/3 del totale mondiale, classificandosi come la quinta causa più comune di decessi per cancro in Cina. La quinta causa di morte in Cina. È interessante notare che tra i pazienti diagnosticati, gli stadi TNM I, II, III e IV sono rispettivamente del 18,6%, 42,5%, 30,7% e 8,2%. Più dell'80% dei pazienti si trova nello stadio intermedio e tardivo e il 44% di essi presenta metastasi a distanza simultanee o eterocroniche al fegato e ai polmoni, che incidono gravemente sul periodo di sopravvivenza, mettono in pericolo la salute dei nostri residenti e causano pesanti conseguenze sociali ed economiche. fardello. Secondo le statistiche del National Cancer Center, l’aumento medio annuo del costo del trattamento del cancro del colon-retto in Cina è compreso tra il 6,9% e il 9,2% circa e la spesa sanitaria personale dei pazienti entro un anno dalla diagnosi può rappresentare il 60% del totale. reddito familiare. I malati di cancro soffrono di questa malattia e sono anche sottoposti a una forte pressione economica [2].
Il novanta per cento delle lesioni del cancro del colon-retto può essere rimosso chirurgicamente e quanto prima viene rilevato il tumore, tanto più alto è il tasso di sopravvivenza a cinque anni dopo la resezione chirurgica radicale, ma il tasso di recidiva complessivo dopo la resezione radicale è ancora di circa il 30%. I tassi di sopravvivenza a cinque anni del cancro del colon-retto nella popolazione cinese sono del 90,1%, 72,6%, 53,8% e 10,4% rispettivamente per gli stadi I, II, III e IV.
La malattia minima residua (MRD) è una delle principali cause di recidiva del tumore dopo il trattamento radicale. Negli ultimi anni, la tecnologia di rilevamento della MRD per i tumori solidi ha fatto rapidi progressi e diversi importanti studi osservazionali e interventistici hanno confermato che lo stato della MRD postoperatoria può indicare il rischio di recidiva postoperatoria del cancro del colon-retto. Il test del ctDNA presenta i vantaggi di essere non invasivo, semplice, rapido, con elevata accessibilità ai campioni e di superare l’eterogeneità del tumore.
Le linee guida NCCN statunitense per il cancro del colon e le linee guida CSCO cinesi per il cancro del colon-retto affermano entrambe che per la determinazione del rischio di recidiva postoperatoria e la selezione della chemioterapia adiuvante nel cancro del colon, il test del ctDNA può fornire informazioni prognostiche e predittive per assistere nelle decisioni sul trattamento adiuvante per i pazienti con stadio II o III cancro del colon. Tuttavia, la maggior parte degli studi esistenti si concentra sulle mutazioni del ctDNA basate sulla tecnologia di sequenziamento ad alto rendimento (NGS), che ha un processo complesso, tempi lunghi e costi elevati [3], con una leggera mancanza di generalizzabilità e una bassa prevalenza tra i pazienti affetti da cancro.
Nel caso dei pazienti con cancro del colon-retto in stadio III, il monitoraggio dinamico del ctDNA basato su NGS costa fino a 10.000 dollari per una singola visita e richiede un periodo di attesa fino a due settimane. Con il test di metilazione multigenico presente in questo studio, ColonAiQ®, i pazienti possono sottoporsi a un monitoraggio dinamico del ctDNA a un decimo del costo e ottenere un referto in soli due giorni.
Secondo i 560.000 nuovi casi di cancro del colon-retto in Cina ogni anno, i pazienti clinici, principalmente con cancro del colon-retto in stadio II-III (la percentuale è di circa il 70%) hanno una domanda più urgente di monitoraggio dinamico rispetto alle dimensioni del mercato del monitoraggio dinamico MRD di il cancro del colon-retto colpisce milioni di persone ogni anno.
Si può vedere che i risultati della ricerca hanno un importante significato scientifico e pratico. Attraverso studi clinici prospettici su larga scala, è stato confermato che la tecnologia di metilazione multigenica del ctDNA del sangue basata sulla PCR può essere utilizzata per la previsione e il monitoraggio delle recidive del cancro del colon-retto con sensibilità, tempestività ed efficienza in termini di costi, consentendo alla medicina di precisione di avvantaggiare un numero maggiore di pazienti affetti da cancro . Lo studio si basa su ColonAiQ®, un test di metilazione multigenico per il cancro del colon-retto sviluppato da KUNY, il cui valore di applicazione clinica nello screening e nella diagnosi precoce è stato confermato da uno studio clinico centrale.
Gastroenterology (IF33.88), la principale rivista internazionale nel campo delle malattie gastrointestinali nel 2021, ha riportato i risultati della ricerca multicentrica dell'Ospedale Zhongshan dell'Università di Fudan, del Cancer Hospital dell'Università di Fudan e di altre autorevoli istituzioni mediche in collaborazione con KUNYAN Biological, che hanno confermato l'eccellente prestazione di ColonAiQ® ChangAiQ® nello screening precoce e nella diagnosi precoce del cancro del colon-retto, e ha inizialmente esplorato la potenziale applicazione nel monitoraggio della prognosi del cancro del colon-retto. cancro del colon-retto.
Per convalidare ulteriormente l'applicazione clinica della metilazione del ctDNA nella stratificazione del rischio, guidando le decisioni terapeutiche e monitorando precocemente le recidive nel cancro del colon-retto in stadio I-III, il gruppo di ricerca ha incluso 299 pazienti con cancro del colon-retto in stadio I-III sottoposti a chirurgia radicale e hanno raccolto campioni di sangue presso ciascun punto di follow-up (a tre mesi di distanza) entro una settimana prima dell'intervento chirurgico, un mese dopo l'intervento chirurgico e nella terapia adiuvante postoperatoria per il test dinamico del ctDNA nel sangue.
In primo luogo, si è scoperto che il test del ctDNA potrebbe predire precocemente il rischio di recidiva nei pazienti con cancro del colon-retto, sia prima dell'intervento che subito dopo l'intervento. I pazienti preoperatori con ctDNA positivo avevano una probabilità maggiore di recidiva postoperatoria rispetto ai pazienti preoperatori con ctDNA negativo (22,0% > 4,7%). Il test precoce del ctDNA postoperatorio prevedeva ancora il rischio di recidiva: un mese dopo la resezione radicale, i pazienti positivi al ctDNA avevano una probabilità 17,5 volte maggiore di recidiva rispetto ai pazienti negativi; il team ha anche scoperto che i test combinati del ctDNA e del CEA miglioravano leggermente le prestazioni nel rilevamento delle recidive (AUC=0,849), ma la differenza non era significativa rispetto al solo test del ctDNA (AUC=0,839). La differenza non era significativa rispetto al solo test del ctDNA (AUC= 0,839).
La stadiazione clinica combinata con i fattori di rischio è attualmente la base principale per la stratificazione del rischio dei pazienti affetti da cancro e, nel paradigma attuale, un gran numero di pazienti recidiva ancora [4], e vi è un urgente bisogno di migliori strumenti di stratificazione come trattamento eccessivo e i sottotrattamenti coesistono in clinica. Sulla base di ciò, il team ha classificato i pazienti con cancro del colon-retto in stadio III in diversi sottogruppi in base alla valutazione del rischio di recidiva clinica (alto rischio (T4/N2) e basso rischio (T1-3N1)) e al periodo di trattamento adiuvante (3/6 mesi). L'analisi ha rilevato che i pazienti nel sottogruppo ad alto rischio di pazienti positivi al ctDNA avevano un tasso di recidiva inferiore se ricevevano sei mesi di terapia adiuvante; nel sottogruppo a basso rischio di pazienti positivi al ctDNA, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra il ciclo di trattamento adiuvante e gli esiti dei pazienti; mentre i pazienti ctDNA negativi avevano una prognosi significativamente migliore rispetto ai pazienti ctDNA positivi e un periodo libero da recidiva postoperatorio (RFS) più lungo; cancro del colon-retto in stadio I e stadio II a basso rischio. Tutti i pazienti ctDNA-negativi non hanno avuto recidive entro due anni; pertanto, si prevede che l'integrazione del ctDNA con le caratteristiche cliniche ottimizzi ulteriormente la stratificazione del rischio e preveda meglio la recidiva.
Figura 1. Analisi del ctDNA plasmatico al POM1 per la diagnosi precoce della recidiva del cancro del colon-retto
Ulteriori risultati del test dinamico del ctDNA hanno mostrato che il rischio di recidiva era significativamente più elevato nei pazienti con test dinamico del ctDNA positivo rispetto ai pazienti con ctDNA negativo durante la fase di monitoraggio della recidiva della malattia dopo il trattamento definitivo (dopo chirurgia radicale + terapia adiuvante) (Figura 3ACD), e che il ctDNA può indicare la recidiva del tumore fino a 20 mesi prima dell'imaging (Figura 3B), offrendo la possibilità di una diagnosi precoce della recidiva della malattia e di un intervento tempestivo.
Figura 2. Analisi del ctDNA basata su una coorte longitudinale per rilevare la recidiva del cancro del colon-retto
“Un gran numero di studi di medicina traslazionale sul cancro del colon-retto guidano la disciplina, in particolare i test MRD basati su ctDNA dimostrano un grande potenziale per migliorare la gestione postoperatoria dei pazienti con cancro del colon-retto consentendo la stratificazione del rischio di recidiva, guidando le decisioni terapeutiche e il monitoraggio precoce delle recidive.
Il vantaggio di scegliere la metilazione del DNA come nuovo marcatore MRD rispetto al rilevamento delle mutazioni è che non richiede lo screening del sequenziamento dell'intero genoma dei tessuti tumorali, viene utilizzata direttamente per le analisi del sangue ed evita risultati falsi positivi dovuti al rilevamento di mutazioni somatiche originate da cellule normali tessuti, malattie benigne ed emopoiesi clonale.
Questo studio e altri studi correlati confermano che il test della MRD basato sul ctDNA è il più importante fattore di rischio indipendente per la recidiva del cancro del colon-retto in stadio I-III e può essere utilizzato per guidare le decisioni terapeutiche, tra cui “escalation” e “downgrading” della terapia adiuvante La MRD è il fattore di rischio indipendente più importante per la recidiva dopo l'intervento chirurgico per il cancro del colon-retto in stadio I-III.
Il campo della MRD è in rapida evoluzione con una serie di test innovativi, altamente sensibili e specifici basati sull'epigenetica (metilazione del DNA e frammentazione) e sulla genomica (sequenziamento mirato ultra-profondo o sequenziamento dell'intero genoma). Ci aspettiamo che ColonAiQ® continui a organizzare studi clinici su larga scala e possa diventare un nuovo indicatore dei test MRD che combina accessibilità, prestazioni elevate e convenienza e che possa essere ampiamente utilizzato nella pratica clinica di routine”.
Riferimenti
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Rilevazione precoce della malattia molecolare residua e della stratificazione del rischio per il cancro del colon-retto in stadio da I a III tramite la metilazione del DNA tumorale circolante. JAMA Oncol. 20 aprile 2023.
[2] “Il peso della malattia da cancro del colon-retto nella popolazione cinese: è cambiato negli ultimi anni? , Giornale cinese di epidemiologia, vol. 41, n. 10, ottobre 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Sequenziamento mirato di prossima generazione del DNA tumorale circolante per monitorare la malattia residua minima nel cancro del colon localizzato. Anna Oncol. 1 novembre 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Raffinamento della terapia adiuvante per il cancro del colon non metastatico, nuovi standard e prospettive. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.
Orario di pubblicazione: 28 aprile 2023
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