Articolo cinese
Recentemente, JAMA Oncology (IF 33.012) ha pubblicato un importante risultato di ricerca [1] del team del Prof. Cai Guo-ring del Cancer Hospital dell'Università di Fudan e del Prof. Wang Jing del Renji Hospital della Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, in collaborazione con KUNYUAN BIOLOGY: "Rilevamento precoce della malattia residua molecolare e stratificazione del rischio per il cancro del colon-retto dallo stadio I a III tramite metilazione del DNA tumorale circolante e stratificazione del rischio". Questo studio è il primo studio multicentrico al mondo ad applicare la tecnologia di metilazione multigenica del ctDNA del sangue basata sulla PCR per la previsione e il monitoraggio della recidiva del cancro del colon-retto, fornendo un percorso tecnico e una soluzione più convenienti rispetto ai metodi di tecnologia di rilevamento della MRD esistenti, che dovrebbe migliorare notevolmente l'uso clinico della previsione e del monitoraggio della recidiva del cancro del colon-retto e migliorare significativamente la sopravvivenza e la qualità della vita dei pazienti. Lo studio è stato inoltre valutato positivamente dalla rivista e dai suoi redattori, ed è stato inserito tra gli articoli di riferimento chiave in questo numero, e il Professor Juan Ruiz-Bañobre dalla Spagna e il Professor Ajay Goel dagli Stati Uniti sono stati invitati a recensirlo. Lo studio è stato anche pubblicato da GenomeWeb, una delle principali testate biomediche negli Stati Uniti.
Il cancro del colon-retto (CRC) è un tumore maligno comune del tratto gastrointestinale in Cina. I dati dell'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) del 2020 mostrano che 555.000 nuovi casi in Cina rappresentano circa 1/3 della prevalenza mondiale, con un tasso di incidenza che sale al secondo posto tra i tumori più comuni in Cina; 286.000 decessi rappresentano circa 1/3 della prevalenza mondiale, classificandosi come la quinta causa di morte per cancro in Cina. La quinta causa di morte in Cina. È interessante notare che, tra i pazienti diagnosticati, gli stadi TNM I, II, III e IV sono rispettivamente il 18,6%, il 42,5%, il 30,7% e l'8,2%. Oltre l'80% dei pazienti si trova in stadio intermedio e avanzato e il 44% di loro presenta metastasi a distanza simultanee o eterocroniche al fegato e ai polmoni, che compromettono gravemente la sopravvivenza, mettono a repentaglio la salute dei nostri residenti e causano un pesante impatto sociale ed economico. Secondo le statistiche del National Cancer Center, l'aumento medio annuo del costo del trattamento del cancro del colon-retto in Cina è compreso tra il 6,9% e il 9,2%, e la spesa sanitaria personale dei pazienti entro un anno dalla diagnosi può assorbire il 60% del reddito familiare. I pazienti oncologici soffrono a causa della malattia e sono anche sottoposti a una forte pressione economica [2].
Il novanta percento delle lesioni del cancro del colon-retto può essere rimosso chirurgicamente e più precocemente viene individuato il tumore, maggiore è il tasso di sopravvivenza a cinque anni dopo la resezione chirurgica radicale, ma il tasso di recidiva complessivo dopo la resezione radicale è ancora di circa il 30%. I tassi di sopravvivenza a cinque anni del cancro del colon-retto nella popolazione cinese sono rispettivamente del 90,1%, 72,6%, 53,8% e 10,4% per gli stadi I, II, III e IV.
La malattia minima residua (MRD) è una delle principali cause di recidiva tumorale dopo un trattamento radicale. Negli ultimi anni, la tecnologia di rilevamento della MRD per i tumori solidi ha fatto rapidi progressi e diversi studi osservazionali e interventistici di alto livello hanno confermato che lo stato della MRD postoperatoria può indicare il rischio di recidiva postoperatoria del cancro del colon-retto. Il test del ctDNA presenta i vantaggi di essere non invasivo, semplice, rapido, con un'elevata accessibilità del campione e di superare l'eterogeneità tumorale.
Le linee guida NCCN statunitensi per il cancro del colon e le linee guida CSCO cinesi per il cancro del colon-retto affermano entrambe che per la determinazione del rischio di recidiva postoperatoria e la selezione della chemioterapia adiuvante nel cancro del colon, il test del ctDNA può fornire informazioni prognostiche e predittive per supportare le decisioni sul trattamento adiuvante nei pazienti con cancro del colon in stadio II o III. Tuttavia, la maggior parte degli studi esistenti si concentra sulle mutazioni del ctDNA basate sulla tecnologia di sequenziamento ad alto rendimento (NGS), che ha un processo complesso, lunghi tempi di consegna e costi elevati [3], con una leggera mancanza di generalizzabilità e una bassa prevalenza tra i pazienti oncologici.
Nel caso di pazienti con tumore del colon-retto in stadio III, il monitoraggio dinamico del ctDNA basato su NGS costa fino a 10.000 dollari per una singola visita e richiede un periodo di attesa fino a due settimane. Con il test di metilazione multigenica utilizzato in questo studio, ColonAiQ®, i pazienti possono sottoporsi al monitoraggio dinamico del ctDNA a un decimo del costo e ottenere un referto in soli due giorni.
Secondo i 560.000 nuovi casi di cancro del colon-retto registrati ogni anno in Cina, i pazienti clinici affetti principalmente da cancro del colon-retto in stadio II-III (la percentuale è di circa il 70%) hanno una richiesta urgente di monitoraggio dinamico, quindi il mercato del monitoraggio dinamico MRD del cancro del colon-retto raggiunge milioni di persone ogni anno.
È evidente che i risultati della ricerca hanno un'importante rilevanza scientifica e pratica. Attraverso studi clinici prospettici su larga scala, è stato confermato che la tecnologia di metilazione multigenica del ctDNA ematico basata sulla PCR può essere utilizzata per la previsione e il monitoraggio delle recidive del cancro del colon-retto con sensibilità, tempestività ed economicità, consentendo alla medicina di precisione di apportare benefici a un maggior numero di pazienti oncologici. Lo studio si basa su ColonAiQ®, un test di metilazione multigenica per il cancro del colon-retto sviluppato da KUNY, il cui valore applicativo clinico nello screening e nella diagnosi precoce è stato confermato da uno studio clinico centralizzato.
Gastroenterology (IF33.88), la principale rivista internazionale nel campo delle malattie gastrointestinali nel 2021, ha riportato i risultati della ricerca multicentrica dell'ospedale Zhongshan dell'Università di Fudan, dell'ospedale oncologico dell'Università di Fudan e di altre autorevoli istituzioni mediche in collaborazione con KUNYAN Biological, che hanno confermato le eccellenti prestazioni di ColonAiQ® ChangAiQ® nello screening precoce e nella diagnosi precoce del cancro del colon-retto e hanno inizialmente esplorato l'Esplora anche la potenziale applicazione nel monitoraggio della prognosi del cancro del colon-retto.
Per convalidare ulteriormente l'applicazione clinica della metilazione del ctDNA nella stratificazione del rischio, nella guida delle decisioni terapeutiche e nel monitoraggio precoce delle recidive nel cancro del colon-retto in stadio I-III, il team di ricerca ha incluso 299 pazienti con cancro del colon-retto in stadio I-III sottoposti a intervento chirurgico radicale e ha raccolto campioni di sangue a ogni punto di follow-up (a distanza di tre mesi) entro una settimana prima dell'intervento, un mese dopo l'intervento e nella terapia adiuvante postoperatoria per il test dinamico del ctDNA nel sangue.
In primo luogo, si è scoperto che il test del ctDNA poteva predire precocemente il rischio di recidiva nei pazienti con tumore del colon-retto, sia in fase preoperatoria che in fase postoperatoria precoce. I pazienti ctDNA-positivi preoperatori avevano una maggiore probabilità di recidiva postoperatoria rispetto ai pazienti ctDNA-negativi preoperatori (22,0% > 4,7%). Il test del ctDNA postoperatorio precoce ha comunque predetto il rischio di recidiva: un mese dopo la resezione radicale, i pazienti ctDNA-positivi avevano una probabilità di recidiva 17,5 volte maggiore rispetto ai pazienti negativi; il team ha anche scoperto che il test combinato di ctDNA e CEA ha leggermente migliorato le prestazioni nel rilevamento della recidiva (AUC=0,849), ma la differenza non era significativa rispetto al test del ctDNA (AUC=0,839) da solo. La differenza non era significativa rispetto al ctDNA da solo (AUC=0,839).
La stadiazione clinica combinata con i fattori di rischio è attualmente la base principale per la stratificazione del rischio dei pazienti oncologici e, nel paradigma attuale, un gran numero di pazienti recidiva ancora [4] e vi è un urgente bisogno di migliori strumenti di stratificazione poiché il sovratrattamento e il sottotrattamento coesistono nella clinica. Sulla base di ciò, il team ha classificato i pazienti con cancro del colon-retto in stadio III in diversi sottogruppi in base alla valutazione del rischio di recidiva clinica (alto rischio (T4/N2) e basso rischio (T1-3N1)) e al periodo di trattamento adiuvante (3/6 mesi). L'analisi ha rilevato che i pazienti nel sottogruppo ad alto rischio di pazienti ctDNA-positivi avevano un tasso di recidiva inferiore se ricevevano sei mesi di terapia adiuvante; nel sottogruppo a basso rischio di pazienti ctDNA-positivi, non vi era alcuna differenza significativa tra il ciclo di trattamento adiuvante e gli esiti dei pazienti; mentre i pazienti ctDNA-negativi avevano una prognosi significativamente migliore rispetto ai pazienti ctDNA-positivi e un periodo libero da recidiva (RFS) postoperatorio più lungo; cancro del colon-retto di stadio I e stadio II a basso rischio. Tutti i pazienti ctDNA-negativi non hanno avuto recidive entro due anni; pertanto, si prevede che l'integrazione del ctDNA con le caratteristiche cliniche ottimizzi ulteriormente la stratificazione del rischio e preveda meglio la recidiva.
Figura 1. Analisi del ctDNA plasmatico al POM1 per la diagnosi precoce della recidiva del cancro del colon-retto
Ulteriori risultati del test dinamico del ctDNA hanno mostrato che il rischio di recidiva era significativamente più alto nei pazienti con test dinamico del ctDNA positivo rispetto ai pazienti con ctDNA negativo durante la fase di monitoraggio della recidiva della malattia dopo il trattamento definitivo (dopo intervento chirurgico radicale + terapia adiuvante) (Figura 3ACD) e che il ctDNA può indicare una recidiva del tumore fino a 20 mesi prima dell'imaging (Figura 3B), offrendo la possibilità di una diagnosi precoce della recidiva della malattia e di un intervento tempestivo.
Figura 2. Analisi del ctDNA basata su una coorte longitudinale per rilevare la recidiva del cancro del colon-retto
"Un gran numero di studi di medicina traslazionale sul cancro del colon-retto guida la disciplina, in particolare il test MRD basato sul ctDNA dimostra un grande potenziale per migliorare la gestione postoperatoria dei pazienti con cancro del colon-retto consentendo la stratificazione del rischio di recidiva, guidando le decisioni terapeutiche e il monitoraggio precoce delle recidive.
Il vantaggio di scegliere la metilazione del DNA come nuovo marcatore MRD rispetto al rilevamento delle mutazioni è che non richiede lo screening del sequenziamento dell'intero genoma dei tessuti tumorali, viene utilizzata direttamente per le analisi del sangue ed evita risultati falsi positivi dovuti al rilevamento di mutazioni somatiche provenienti da tessuti normali, malattie benigne ed emopoiesi clonale.
Questo studio e altri studi correlati confermano che il test MRD basato sul ctDNA è il fattore di rischio indipendente più importante per la recidiva del cancro del colon-retto in stadio I-III e può essere utilizzato per aiutare a guidare le decisioni di trattamento, tra cui "l'escalation" e il "downgrading" della terapia adiuvante. La MRD è il fattore di rischio indipendente più importante per la recidiva dopo l'intervento chirurgico per il cancro del colon-retto in stadio I-III.
Il campo della MMR è in rapida evoluzione con una serie di test innovativi, altamente sensibili e specifici basati sull'epigenetica (metilazione del DNA e frammentomica) e sulla genomica (sequenziamento mirato ultra-deep o sequenziamento dell'intero genoma). Ci aspettiamo che ColonAiQ® continui a organizzare studi clinici su larga scala e possa diventare un nuovo indicatore per i test della MMR che combina accessibilità, elevate prestazioni e convenienza, e che possa essere ampiamente utilizzato nella pratica clinica di routine.
Riferimenti
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Rilevazione precoce della malattia residua molecolare e stratificazione del rischio per il cancro del colon-retto dallo stadio I a III tramite metilazione del DNA tumorale circolante. JAMA Oncol. 20 aprile 2023.
[2] “Il peso della malattia del cancro del colon-retto nella popolazione cinese: è cambiato negli ultimi anni? , Chinese Journal of Epidemiology, Vol. 41, No. 10, ottobre 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Sequenziamento mirato di nuova generazione del DNA tumorale circolante per il tracciamento della malattia minima residua nel cancro del colon localizzato. Ann Oncol. 1 novembre 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Raffinazione della terapia adiuvante per il cancro del colon non metastatico, nuovi standard e prospettive. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.
Data di pubblicazione: 28 aprile 2023
Impostazioni sulla privacy